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中文名稱: AP26113
中文同義詞: 5-氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-基]-2-甲氧基基]-N4-[2-(二甲基亞膦酰)基]-2,4-嘧啶二胺
英文名稱: AP26113
CAS號: 1197958-12-5
分子式: C27H36ClN6O4P
分子量: 575.039301
生物活性
AP26113是一種有效的ALK抑制劑，IC50為0.62 nM，可克服由于L1196M突變介導的Crizotinib抵抗作用。Phase 2。
體外研究
AP26113高度有效作用于敏感型和耐藥型H3122細胞，降低細胞生長，抑制ALK磷酸，并誘導細胞凋亡，這種作用存在劑量依賴性。AP26113作用于H3122 和 H3122 CR 細胞,降低p-ALK，IC50分別為7.4 和 16.8 nM。AP26113作用于表達野生型或突變型EML4-ALK的Ba/F3 細胞，降低細胞數，IC50分別為10 nM 和 24 nM。AP26113抑制SU-DHL-1, H3122 和 Ba/F3-EML4-ALK v1細胞系生長，GI50分別為9 nM, 4 nM 和13 nM。AP26113作用于Karpas-299, SU-DHL-1 和L-82細胞系，抑制ALK 磷酸化，IC50分別為3.2 nM, 1.5 nM 和 2.1 nM。AP26113作用于Karpas-299和H3122細胞，抑制ALK 和 ERK磷酸化，這種作用具有劑量依賴性。AP26113作用于Ba/F3細胞系(含野生型EML4-ALK)和 Ba/F3細胞系(含突變型EML4-ALK G1269S)，抑制細胞生長，IC50分別為11 nM 和16 nM。AP26113作用于Ba/F3細胞系(含野生型EML4-ALK)和Ba/F3細胞系(含突變型EML4-ALK E1210K)，抑制細胞生長，抑制ALK磷酸化，IC50分別為74 nM 和 335 nM。AP26113(10 mg/kg-75 mg/kg)高效作用于抗PF-02341066的EML4-ALK突變型小鼠移植瘤模型。AP26113按25 mg/kg, 50 mg/kg 和 50 mg/kg劑量作用于表達野生型 EML4-ALK，及G1269S 和 L1196M突變型的腫瘤，誘導腫瘤衰退。AP26113作用于表達EGFR-DEL的Ba/F3細胞，抑制EGFR 磷酸化和活力，IC50分別為75 nM 和 114 nM。AP26113作用于表達EGFR-DEL/T790M的Ba/F3細胞，抑制EGFR 磷酸化和活力，IC50分別為15和 281 nM。AP26113作用于表達EGFR-DEL(HCC827)的NSCLC細胞系，抑制EGFR 磷酸化，IC50為62nM，也抑制細胞生長，GI50為165 nM。AP26113作用于表達EGFR-DEL/T790M的HCC827細胞系，抑制EGFR 磷酸化，IC50為59 nM，也抑制細胞生長，GI50為245 nM。AP26113作用于HCC78 NSCLC細胞，有效抑制SLC34A2-ROS驅動的信號和增殖，這種作用具有劑量依賴性。
體內研究
AP26113(<50 mg/kg)作用于Karpas-299移植瘤小鼠模型，抑制p-ALK，這種作用具有劑量依賴性。AP26113(< 50 mg/kg)作用于Karpas-299移植瘤小鼠模型和 H3122 移植瘤小鼠模型，抑制腫瘤生長，這種作用具有劑量依賴性。AP26113具有良好的性能，包括體外適度的血漿蛋白結合力（作用于人，大鼠，小鼠分別為47％，70％和76％），對主要的CYP亞型幾乎沒有抑制作用。AP26113 (10 mg/kg)處理大鼠，具有良好的耐受性，Cmax為2587 ng/mL，AUC為41120 hr.ng/mL。 AP26113 (25 mg/kg) 作用于 HCC827(EGFR-DEL)或HCC827(EGFR-DEL/T790M)移植瘤小鼠模型，導致腫瘤衰退。
特征 AP26113抑制ALK比Crizotinib有效性和選擇性至少高10倍。
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