從GMP看產品與環境的關系

　　藥品是關系人們生命健康的特殊商品，GMP(藥品生產質量管理規范)是當今國際公認的藥品生產和質量管理的基本準則，它的實施同樣需要良好環境的支撐。本文通過對GMP與環境、GMP與污染控制技術等方面的討論，論述“潔凈技術服務于社會”的鮮明主題。我們不遺余力地推行潔凈技術，即污染控制技術，正是為提高產品質量創造良好的生產環境。

　　國際潔凈技術論壇上，國際專家發表了“產品決定于環境”的演講，這個命題揭示了“潔凈技術服務于社會”的鮮明主題。我們不遺余力地推行潔凈技術，即污染控制技術，正是為提高產品質量創造良好的生產環境。

　　一、GMP與環境

　　GMP(藥品生產質量管理規范)--當今國際制公認的藥品生產和質量管理的基本準則，它的實施同樣需要良好環境的支撐。

　　藥品是關系人們生命健康的特殊商品，它的質量必須萬無一失。實施GMP的終目標，是為了確保生產的每一支針、每一顆藥(而不是傳統的質量保證單位，即每一批藥)都安全、有效。因此，GMP體現了對藥品生產，原輔物料入庫到成品銷售的全過程控制要求。GMP的這個概念，不只限于生產操作，它涵蓋參與或服務于生產，并影響成品質量的各種因素，如廠房、設備、設施、物料、人員、檢驗、監督、管理等全部硬件和軟件的控制。控制的重點是要限度地減少對藥品生產所造成的差錯、污染和交叉污染，說到底就是對生產全過程的污染控制，從而確保藥品質量的萬無一失。

　　造成藥品生產污染和交叉污染的主要原因是生產環境中的微粒(灰塵、藥塵等)和微生物。它們寄跡于空氣、工藝用水、原輔物料、設備設施、生產人員等各種載體中，并直接或間接地污染藥品。因此，微粒和微生物是醫藥潔凈廠房環境控制的主要對象。其中微生物具有存在范圍廣、生長速度快、生存能力強等特點。即使在已經凈化的環境中，引發微生物大量繁殖的多種因素依然隨處可見，它所產生的二次污染(細菌代謝物等)和交叉污染，從數量和程度上對藥品的危害更大。作為污染物質，微生物是醫藥潔凈廠房環境控制的重中之重。

　　應引起我們重視的是，藥品生產過程會大量產生污染物質，并形成孳生微生物的有利條件。藥品生產前如果沒有按規定清場、清洗、處理、消毒、滅菌，上一批的殘留物就會積聚在設備、管道、容器的縫隙、死角中，致使微生物大量繁殖，成為新的污染物，并與下一批物料產生交叉污染;此外，生產過程中的設備機械磨損、潤滑油滲漏、原輔物料流轉、生產物料和傳熱介質的跑冒滴漏等，如不及時清理也是造成藥品污染的重要原因。要自始至終保證藥品生產的潔凈環境，就必須對污染物質實施全方位動態控制，抑制污染物質的生長，這是醫藥潔凈廠房的重要特征。因此，對于醫藥潔凈廠房中的污染源，不但應控制在進入潔凈廠房前，更要把重點放在生產全過程中;環境控制的范圍不能只限于潔凈室(區)的空間，室內的設備、設施、工器具、管道、藥用包裝材料等一切容易產生和積聚污染物質的地方，都應處于受控狀態，其目的是使藥品生產自始至終處于良好的環境中。

　　GMP對環境控制的對象，在以微粒和微生物為重點的同時，也不能疏忽一切可能影響藥品質量的其它污染物質。

　　GMP對環境控制的理念與現代環境控制理論何等驚人一致，GMP需要潔凈環境。

　　二、GMP與污染控制技術

　　影響藥品生產的污染源，與其它工業生產一樣，主要來自環境(如空氣、水質)、設施(如廠房、設備、設施、工器具)、物料(如原輔料、半成品、包裝材料)和人員(如操作、檢驗、維護、管理人員)等方面。其污染途徑主要通過傳播、接觸等方式，從而造成藥品污染和交叉污染。

　　為此，GMP對可能產生藥品污染和交叉污染的場合、因素、途徑、提出必須控制的要求，如表1、2所示。這些要求涉及室內相應的空氣、工藝用水、設備設施、人員、物料、等凈化的硬件設施，同時也包括對它們的管理、監督、檢查等軟件要求。然而，GMP的這些要求是原則的，而不是具體的;是指導性的，而不是操作性的。藥品生產劑型多，工藝繁瑣，生產條件不一，因此各劑型、各生產場所的污染場合、因素和途徑，需要實施者通過對GMP的理解，結合自身情況去發現、尋找和控制。認為GMP上沒有提及就不需要控制的觀點是對GMP理念的誤解。

　　表1 我國GMP(1998)要求嚴格分開的生產場所

　　GMP條款要點附注

　　第21條青霉素類等強致敏藥物與其它藥品生產要求建筑物分開

　　β-內酰胺類藥物與其它藥品生產要求生產區域分開

　　第22條避孕藥與其它藥品生產廠房

　　下列情況不得同時在同一廠房內生產

　　生產用菌毒種與非生產用菌毒種

　　生產用細胞與非生產用細胞

　　強毒與弱毒

　　死毒與活毒

　　脫毒前與脫毒后制品

　　活疫苗與滅活疫苗

　　人血液制品的加工或灌裝

　　預防制品的加工或灌裝

　　不同種類活疫苗的處理或灌裝

　　第23條中藥前處理、提取、濃縮與制劑生產

　　動物臟器、組織洗滌處理與制劑生產

　　第28條質量檢驗、留樣、實驗室與生產區

　　第30條實驗動物房與生產區域

　　第40條炮制后的凈藥材與未炮制藥材

　　第70條不同產品規格的生產不得在同室同時進行

　　附錄五卡介苗與其它制品生產廠房

　　核菌素與其它制品生產廠房

　　附錄六含不同核素的放射藥品生產區

　　放射性工作區與非放射性工作區

　　表2 我國GMP(1998)要求嚴格防止交叉污染的場合

　　GMP條款要點附注

　　第12條生產區的設備布置

　　儲存區物料、中間體、待驗品、成品的存放

　　第19條不同級別潔凈室(區)之間人員、物料的出入

　　第26條原料取樣室

　　第27條稱量室、備料室

　　第31、32條設備的材質、結構、清洗、滅菌

　　第34條工藝用水的制備、儲存、分配

　　第70條不同品種、規格的生產、包裝

　　洗滌藥材用水

　　生產中產生的氣體、蒸汽、噴霧物

　　附錄1循環使用的凈化空氣

　　附錄4原料藥、中間體的生產、檢驗

　　附錄7中藥材的提取、濃縮

　　含有毒性中藥材的藥品生產

　　至于污染控制技術，即為控制污染所采取的具體的、可操作的方法、措施和技術，并不屬于GMP的內容。GMP是為確保藥品質量萬無一失，對影響藥品生產和質量的各種因素，所提出的一系列基本控制要求。它與污染控制技術，雖密不可分，但卻是兩個不同范疇的概念。污染控制技術所涉及的具體方法、措施和技術，要根據實際(不同的工藝、條件、場合等)，因地制宜地選擇。即使普遍使用，行之有效的方法，也不能奉為是實施GMP的方法，更不能誤認是GMP的認證檢查標準。因為每種方法、措施和技術，都有它的適用范圍和局限性。GMP認證，是對GMP標準種所提出的各項要求是否得到滿足的認定，而不是對其采用的方法、措施和技術的確認。把污染控制技術與GMP標準混為一談，甚至把實施措施與GMP標準相提并論的作法，是對GMP基本概念的誤導。

　　應該指出，任何一項有效的污染控制技術，都應包括必要的硬件條件和嚴謹的軟件管理這兩個不可分隔的前提。舍棄或偏廢任一方面，都不能取得滿意的效果。GMP中嚴格、規范有序、科學的管理，為控制污染奠定了基礎。

　　三、環境與污染控制技術

　　GMP所企盼的藥品生產環境，如何通過污染控制技術來實現，這正是醫藥潔凈技術的永恒主題。

　　綜上所述，醫藥工業潔凈廠房污染控制基本劃分為兩個階段。

　　一是污染源進入前控制。對一切可能攜帶微粒和微生物的污染源，如空氣、水質、物料、設備、器具、人員等在他(它)們進入醫藥潔凈廠房前按規定進行凈化、消毒或滅菌，使他(它)們處于受控狀態;

　　二是污染源進入后控制。在生產過程和非生產過程中，自始至終對進入潔凈室(區)內各污染源的傳播過程實施全過程、全方位的動態控制。

　　對污染源在進入前和進入后的控制，都必須制定控制標準。由于各種污染源攜帶污染物質方式、傳遍途徑、以及對藥品污染程度都不一樣，因此各種污染源的控制標準必須分別制訂、分別考核。

　　指望以考核空氣質量的空氣潔凈度作為綜合考評生產環境指標是不全面的，至少用來評價藥品生產環境是不足取的。比如醫藥潔凈室(區)的設備、管道內積聚的污染物質，它可以直接污染藥品，而絲毫不影響室(區)內潔凈度的檢測。這就是GMP對污染控制的要求不是空氣凈化技術所能涵蓋的原因。GMP需要空氣凈化技術，而空氣凈化技術不代表GMP。不熟悉藥品生產工藝和過程，不了解造成污染的原因和污染物質積聚的場所，不掌握徹底清除這類污染物質的方法和評價標準，以為潔凈度滿足要求的潔凈室，就是理想的藥品生產環境，就能生產出萬無一失，安全、有效的藥品，這是GMP認識上的誤區，也是為什么有些制藥企業斥巨資改造后，藥品質量并未明顯提高的原因之一。

　　事實說明，只對污染源實施進入前和進入后的凈化控制，從嚴格防止污染物質對藥品的污染而言，是遠遠不夠的。要防污染于未然，還必須將污染控制思想延伸至一切可能影響產品質量的環節上，如工程設計、設施安裝、設備制造、建材選用、物料供應等方面。如果他們的產品和服務存在著缺陷或隱患，所造成的先天性不足，已不是廠房內的凈化設施所能克服。比如一個工藝布置和空調系統不符合GMP要求的工程設計，一臺無法清洗、消毒的制藥設備，它所產生的污染和交叉污染是災難性的，遠不是生產過程所能控制。

　　由此可見，對環境的污染控制，不能局限于環境本身，而要把控制范圍擴大到影響環境的各種因素上。只有把污染控制技術由單一控制向系統控制發展時，這樣創導的環境，才是理想的生產環境。

　　四、產品與大環境

　　至此，產品與環境的因果關系已十分明確。我們對環境這個概念的認識，已經不只是簡單意義上的生產空間。同樣，凈化環境也不只是空氣和水質的凈化。凈化的空氣和水質對藥品生產固然重要，而實踐告訴我們，比空間更直接影響藥品質量的因素大有所在。GMP所指的環境應延伸至可能影響藥品生產質量的所有地方，或一切可能產生污染物質的場所。如果我們習慣用空間泛指環境，那么，此刻的空間應是擴大至與藥品接觸的所有地方。它既包括潔凈室(區)的空間，也包括諸如設備、管道、閥件、器具中與藥品接觸的空間、縫隙、表面。這些空間雖然范圍小，但同樣屬于環境范疇。這樣的小環境、微環境，有時在很大程度上決定著產品質量。我們常說的環境凈化決不能疏漏了它們。在概念上，國外推崇的污染控制技術，比我們習用的潔凈技術，此時是否有更深的內涵。

　　以上所述的環境，無論是小環境、微環境，都是內部生產環境，它確實是產品質量的基本要素。然而，要保證產品質量，只強調生產場所內部環境是不夠的，如上節所述，生產廠房的設計、施工、廠房內設備、設施的制造、安裝、生產用原輔物料、包裝材料的供應等都可影響產品質量。而這些工作都非生產企業自行完成，需要其它企業和單位提供，需要外部質量環境支持。因此，產品質量往往不能如愿。

　　以藥品生產為例，企業經常為尋找適合在醫藥潔凈廠房中使用的物品而煩惱，如現有的潔凈大多不適用，不得不將就代用。在潔凈廠房中使用不能滿足要求的代用品，這樣的生產環境至少是有缺陷的，有時甚至是嚴重的。這種尷尬在選擇為符合GMP要求的設備、建材、原輔物料、包裝材料、工器具等物品時，同樣可能發生。此刻，不是環境滿足產品要求，而是產品不得不順從環境。于是，產品質量從何保證。

　　為此，我們還必須從宏觀上提高對環境的認識，樹立營造生產質量大環境概念。這個大環境應包括內部環境和外部環境兩個方面。它需要依靠政府、社會、市場和企業共同營造。

　　它們之間的關系是：

　　(1)政府是先導

　　政府要組織制訂和頒布有關法規、相關產業政策，使產品質量有法可依、有章可循。在監督檢查的同時，還要指導企業，在政策上扶植支持產品在市場上地位。GMP就是藥品生產法規，政府不但要頒布結合國情的GMP，還要在政策上和行政上監督、鼓勵、幫助企業，克服非專業化的長官意志，為企業創造嚴格而又寬松的實施環境;

　　(2)社會是支撐

　　社會各行各業要提供豐富的、可供市場選擇的、滿足社會需求的產品。改變“皇帝女兒不愁嫁”的陳舊觀念，主動向市場經濟方向轉移。培育、完善專業化的、可靠的社會服務體系，為企業提供金融、技術、人才、法律等領域的服務。醫藥需要全社會支持，為他們的硬件和軟件建設提供真正符合GMP要求的產品服務，而不是以此為旗號的坑蒙拐騙;

　　(3)市場是動力

　　按市場經濟規律，建立、健全合理的產品營銷和價格體系，確立產品在市場上的營銷地位，進一步激勵企業生產產品。要使符合GMP要求的藥品牢固地占領市場，使不符合GMP要求的藥品永無藏身之地;

　　(4)企業是關鍵

　　企業應提高自身綜合素質，以強化質量管理為契機，在管理思想、管理制度、管理體制、管理方法和管理手段等方面與國際接軌，建立規范的、科學的企業管理體系，嚴格控制生產全過程，確保產品質量的萬無一失。GMP是制藥企業的生命線，企業應不失時機地自我加壓，凈化生產環境，生產出安全、有效的藥品。

　　有政府的指導，社會的支持，市場的保障，企業的努力，形成宏觀的、良好的社會生產大環境，這樣，才能實現產品質量的全面興盛。

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