第六章 GMP設計簡述

6.1 車間GMP設計
6.2 原料藥生產車間GMP設計
6.3 制劑車間GMP設計
6.4 設備GMP設計
GMP ——Good Manufacturing Practices for Drug " :指從負責指導藥品生產質量控制的人員和生產操作者的素質,到生產廠房,設施,建筑,設備,倉儲,生產過程,質量管理,工藝衛生,包裝材料與標簽,直至成品的貯存與銷售的一整套保證藥品質量的管理體系.
GMP的基本點是為了要保證藥品質量,必須做到防止生產中藥品的混批,混雜污染和交叉污染,以確保藥品的質量.
GMP基本內容涉及到人員,廠房,設備,衛生條件,起始原料,生產操作,包裝和貼簽,質量控制系統,自我檢查,銷售記表,用戶意見和不良反應報告等方面.在硬件方面要有符合要求的環境,廠房,設備;在軟件方面要有可靠的生產工藝,嚴格的管理制度,完善的驗證系統.
6.1 車間GMP設計
車間設計任務中的車間布置設計是關鍵,要求以工藝為主導,并在其他專業如總圖,土建,設備,安裝,電力,暖風,外管等密切配合下完成車間工藝布置:
(1)生產區應有足夠的平面和空間,要有足夠的地方合理安放設備和材料,防止不同藥品的中間體之間發生混雜,防止由其他藥品或其他物質帶來的交叉污染.
① 存放待檢原料,半成品的面積;② 中間體化驗室面積;③ 設備清洗面積;④ 清潔工具間面積;
⑤ 原輔料的加工,處理面積;
⑥ 存放待處理的不合格時原材料,半成品的面積,以免錯誤投產.
(2)有相應措施來保證不同操作不在同一區域同時進行;
(3)相互聯系的潔凈級別不同的房間之間要有防污染措施;
(4)在布置上要有與潔凈級別相適應的凈化設施與房間;
(5)原輔料,半成品和成品以及包裝材料的存貯區域應明顯,待驗品,合格品和不合格品應有足夠區域存放并嚴格分開,存放區與生產區的距離要盡量縮短;
(6)全車間的人流,物流應簡單,合理,避免人流,物流混雜;
(7)不同生產工序的生產區按工序先后次序合理連接;
(8)應有足夠寬的過道,結合處注以標志以防混藥;
(9)應有無菌服裝 (特別是生產或分裝青霉素類藥物) 的洗滌,干燥室,并符合相應的空氣潔凈度要求;
(10)應有設備及容器具洗滌區.
在滿足工藝條件的前提下,有潔凈級別要求的房間按下列要求布置:
① 潔凈級別高的潔凈室(區)宜布置在人員到達的地方,并宜靠近空調機房;
② 不同潔凈度等級的潔凈室(區)宜按潔凈度等級的高低由里及外布置;
③ 空氣潔凈度等級相同的潔凈室(區)宜相對集中;
④ 不同空氣潔凈度等級房間之間人員及物料的出入應有防止污染措施,如設置更衣間,緩沖間,傳遞窗等;
⑤ 潔凈室(區)的凈化空氣如何循環使用,應采取有效措施避免污染和交叉污染.
潔凈室(區)內安裝的水池,地漏不得對藥品產生污染;100級潔凈室(區)內不得設置地漏,操作人員不應裸手操作,當不可避免時,手部應及時消毒;10000級潔凈室(區)使用的傳輸設備不得穿越較低級別區域;100 000級以上區域的潔凈工作服應在潔凈室(區)內洗滌,干燥,整理,必要時應按要求滅菌.
質量部門的設計要求:
① 檢驗室,中藥標本室,留樣觀察室以及其他各類實驗室應與藥品生產區分開;
② 生物檢定室,微生物檢定室,放射性同位素檢定室應分別設置;
③ 有特殊要求的儀器應設專門儀器室;
④ 對精密儀器室,需恒溫的樣品留樣室需設置恒溫恒濕裝置.
6.2 原料藥生產車間GMP設計
車間工藝設計是整個車間設計的中心,而工藝流程設計又是車間工藝設計的中心.
車間布置設計的任務:
是確定車間的火災危險類別,爆炸與火災危險性場所等級及衛生標準,
是確定車間建筑(構筑)物和露天場所的主要尺寸,并對車間的生產,輔助生產和行政—生活區域位置作出安排,
是確定全部工藝設備的空間位置.
一,化學制藥生產車間GMP設計要點
(1)化學制藥合成車間的生產級別一般為甲類,耐火等級一般為1級.
(2)化學制藥合成車間獨立設置,并采用敞開或半敞開式的廠房,要設置必要的瀉壓設施,頂棚應盡可能平整,避免死角,廠房上部空間應通風良好.與其他建筑的距離應在10米以上.
(3)車間平面布置做到人,物流分開,工藝路線暢通,物流路線短捷,不返流.
(4)防爆防靜電處理
(5)產塵,散熱的處理
二,中藥提取車間GMP設計要點
1,車間一般分為提取區,濃縮區,醇沉區,干燥包裝區;
2 ,提取一般采用立體式布置,充分考慮到操作方便,提取罐及冷卻系統的高度排渣的方式及空間.
3, 醇提,醇沉,液媒回收區要采取防火,防爆措施.
4 ,提取車間后工序,即干燥,包裝區按與所對應的制劑廠房的潔凈級別要求,采取相應的潔凈措施.
6.3 制劑車間GMP設計
一,口服固體制劑車間GMP設計
進入潔凈區的操作人員和物料不能合用一個入口.
操作人員和物料進入潔凈區應設置各自的凈化用室或采取相應的凈化措施.
潔凈生產區只設置與生產有關的設備,設施和物料存放間.
在潔凈區內設計潔凈走廊時,應盡量保證此通道直接到達每一個生產崗位,中間站或內包材存放間.
車間的出入口要盡量少并有防止昆蟲,鳥類,鼠類進入車間的設施.
二,注射劑車間GMP設計
注射劑是非腸道給藥中一個相當重要的組成部分,注射劑按容量大小劃分為小容量和大容量注射劑.
有無菌,無熱源以及澄明度,pH,穩定性等方面的特殊要求.因此,在它的車間設計過程中除了車間環境及設備布置要符合GMP的規范外,要高度關注所有設備如滅菌柜,空氣過濾系統,水處理系統(包括蒸餾水機)的可靠性以及采用的滅菌方法的設計.
1 終滅菌小容量注射劑車間GMP設計
車間設計要貫徹人,物流分開的原則.
潔凈區溫度為18-260C,相對濕度為45-65%.各工序需安裝紫外線燈.
水針生產車間需要排熱,排濕,房間有濃配間,稀配間,工具清洗間,滅菌間,洗瓶間,潔具室等,滅菌檢漏考慮通風.
2 終滅菌大容量注射劑車間GMP設計
大容量注射劑系指供靜脈滴注,裝量在100ml以上的,并經滅菌的輸液制劑.
(1)車間設計時合理布置人,物流,要盡量避免人,物流的交叉.
(2)熟練掌握工藝生產設備.
(3)合理布置好輔助用房.
6.4 設備GMP設計
一,GMP對制劑生產設備的要求
(1)具有滿足藥物生產所需的工藝功能和衛生,安全等配套功能;
(2)設備的設計,選型,安裝應符合生產要求,易于清洗,消毒和滅菌,便于生產操作和維修,保養;
(3)與藥品直接接觸的設備應光潔,平整,不與藥品發生化學變化或吸附藥品.設備的傳動部件要密封良好;
(4)純化水,注射用水的制備,貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染.貯罐和輸送管道所用材料應無毒,耐腐蝕.管道的設計和安裝應避免死角,盲管.貯罐和管道要規定清洗,滅菌周期;
(5)設備安裝,維修,保養的操作不得影響產品的質量;
(6)對生產中發塵量大的設備如粉碎,過篩,混合,制粒,干燥,包衣等設備宜局部加設捕塵,吸粉裝置和防塵圍簾;
(7)無菌藥品生產中,與藥液接觸的設備,容器具,管路,閥門,輸送泵等應采用耐腐蝕材質,管路的安裝應盡量減少連(焊)接處.過濾器材不得吸附藥液組合和釋放異物.禁止使用含有石棉的過濾器材;
(8)與藥物直接接觸的干燥用空氣,壓縮空氣,惰性氣體等均應設置凈化裝置.
(9)無菌潔凈室內的設備,還應滿足滅菌的需要.
二,制藥機械GMP設計通則
1 設備的設計與安裝應符合藥品生產及工藝的要求,安全,穩定,可靠,易于清洗,消毒或滅菌,便于生產操作和維修保養,并能防止差錯和交叉污染;
2 設備的材質選擇應嚴格控制.與藥品直接接觸的零部件均應選用無毒,耐腐蝕,不與藥品發生化學變化或吸附藥品的材質;
3 與藥品直接接觸的設備內表面及工作零件表面應平整,光滑,無死角,易清洗與消毒;
4 設備應不對裝置之外環境構成污染,鑒于每類設備所產生污染的情況不同,應采取防塵,防漏,隔熱,防噪聲等措施;
5 在易燃易爆環境中的設備,應采用防爆電器并設有消除靜電及安全保險裝置;
6 對注射劑的灌裝設備除應處于相應的潔凈室內運行外,要按GMP要求,局部采用100級層流潔凈空氣保護下完成各個工序;
7 藥液,注射用水及凈化壓縮空氣管道的設計應避免死角,盲管.材料應無毒,耐腐蝕.內表面應經電化拋光,易清洗.
8 設備清洗除采用一般方法外,配備在線清洗(CIP),在線滅菌(SIP)的潔凈,滅菌系統;
9 設備設計應標準化,通用化,系列化和機電一體化.
10 涉及壓力容器,還應符合GB150-1998"鋼制壓力容器"有關規定.
三,制藥設備GMP要點
(一)完善功能設計
加大對制藥生產設備的研制力度和設計能力,加強對生產制藥設備的質量監控,使GMP的實施從設備源頭抓起,完善功能設計是生產設備貫徹GMP的重要措施.
1, 凈化功能.對設備來講包含兩層意思,即:設備自身不對生產環境形成污染以及不對藥物產生污染.
2, 清洗功能.GMP提倡的設備在線清洗(CIP)功能,將成為清洗技術的發展方向,以保證藥品純度和有效性.
3 ,在線監測與控制功能.GMP要求藥品的生產應是連續性的,且工序傳輸的時間短,減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露的時間,成為設備設計及設備改進中重要的指導思想之一.
4, 安全保護功能.藥物有熱敏,吸濕,揮發,反應等不同性質,不注意這些特性就容易造成藥物品質的改變,這也是設備設計應注意的問題.
(二)制藥設備的設計,制造與材質的選擇
制藥生產用設備應滿足對原料,半成品,成品和包裝材料無污染.
1, 與藥品直接接觸的設備應光潔,平整,易清洗或消毒,耐腐蝕;易于清洗,消毒和滅菌,便于生產操作和維修,保養,并能防止差錯或減少污染.
2, GMP規定無論何種情況潤滑劑,清洗劑都不得與藥物相接觸,包括掉入,滲入等的可能.
3, 制藥設備使用中較多存在著不同程度的散塵,散熱,散廢氣,水,汽等,而對藥品生產構成威協.